生物反應器控制系統的開(kāi)發(fā)
工業(yè)規模的生物工藝是現代世界藥品、保健品、食品和飲料加工行業(yè)大部分生產(chǎn)的基礎。這些工藝的盈利能力越來(lái)越多地利用嚴重依賴(lài)于產(chǎn)品產(chǎn)量、滴度和生產(chǎn)力的規模和范圍經(jīng)濟。大多數工藝使用經(jīng)典控制方法進(jìn)行控制，占生物工藝行業(yè)中使用的工業(yè)控制的90% 以上。然而，隨著(zhù)生產(chǎn)工藝的進(jìn)步，特別是在生物制藥和保健品行業(yè)，生物工藝的監測和控制，如轉基因生物發(fā)酵和下游工藝變得越來(lái)越復雜，經(jīng)典和一些現代控制系統技術(shù)的不足之處越來(lái)越明顯。因此，隨著(zhù)工藝中的研究復雜性、非線(xiàn)性和數字化的增加，迫切需要更有效的先進(jìn)過(guò)程控制，同時(shí)也需要更容易實(shí)現工藝強化和產(chǎn)品產(chǎn)量（無(wú)論是質(zhì)量還是數量）的提升。在本文中，將廣泛討論過(guò)程和自動(dòng)化的工業(yè)方面以及各種商業(yè)控制策略，以深入了解工業(yè)發(fā)展的未來(lái)前景以及過(guò)程控制和自動(dòng)化的可能新策略，并特別關(guān)注生物制藥行業(yè)。
任何控制結構設計程序的起點(diǎn)都是設定過(guò)程的所需功能，即工廠(chǎng)運營(yíng)目標。概念控制設計研究基于以下特征：
在進(jìn)入過(guò)程模型的最終實(shí)施之前，各種過(guò)程控制的模擬對于生物反應器控制系統的開(kāi)發(fā)也是至關(guān)重要的。為了減少對硬件的依賴(lài)性和過(guò)程模型的微調，非常有必要擁有可以開(kāi)發(fā)為.NET應用程序的測試和驗證軟件。該軟件的構建使其能夠模擬細胞培養的行為，并且必須能夠發(fā)送過(guò)程值，并從 PLC 接收設定點(diǎn)和控制值。細胞培養可以基于描述細胞密度、溶氧張力、底物濃度和許多此類(lèi)參數的常微分方程。軟件模擬器還必須具有圖形用戶(hù)界面 (GUI)，其中可以指定過(guò)程參數并根據執行期間所需的更改修改模擬行為。這樣的操作將能夠實(shí)現更好的工藝開(kāi)發(fā)，最大限度地減少問(wèn)題，并讓我們在實(shí)際用于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)，對與各種參數相關(guān)的權衡有一個(gè)公平的想法。
控制器設計中的權衡
現實(shí)世界的控制器設計是平衡響應速度、穩健性、干擾抑制和控制策略成本等考慮因素的練習。根據工廠(chǎng)中正在開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品的重要性，可以在任何級別的工業(yè)自動(dòng)化級別或監管控制級別上進(jìn)行權衡。正是在某些情況下的遠見(jiàn)以及與數據分析相結合的密集建模方法，為工藝工程師提供了可以給予高優(yōu)先級或低優(yōu)先級的參數的定義權重。在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，很多時(shí)候需要對模型結構進(jìn)行調整和更改，以驗證模型，以便在工藝開(kāi)發(fā)中進(jìn)一步使用。因此，全面了解各種類(lèi)型的生物過(guò)程模型對于開(kāi)發(fā)健全的過(guò)程模型至關(guān)重要。
模型結構的識別和開(kāi)發(fā)
建模給出了關(guān)于過(guò)程的基本概念，尤其是在非線(xiàn)性過(guò)程的情況下，其中，建模參數可能會(huì )、也可能不會(huì )對過(guò)程起作用，因為過(guò)程變量的可用性很差，無(wú)法制定必要的公式，或者如果是在工業(yè)水平的情況下，存在工廠(chǎng)模型不匹配的可能性。另一方面，適用的過(guò)程知識遠少于創(chuàng )建基于質(zhì)量平衡的機械模型所需的知識。而且，數據量遠遠大于識別機械模型所需的數據量。應該注意的是，較少的經(jīng)驗數據可能足以確定一個(gè)準確的模型，這表明過(guò)程以最佳效率運行時(shí)，并不總是需要更多的數據。
廣泛使用的非結構化模型無(wú)法解釋由于環(huán)境變化而導致的生物質(zhì)組成的變化�；谀Ｐ偷目刂破骺梢岳梅墙Y構化模型快速構建，并且可以在線(xiàn)實(shí)施到軟件中，為操作員提供與生物反應器平臺通信的接口。這些類(lèi)型的模型以?xún)H在生長(cháng)條件平衡時(shí)提供準確表示而廣為人知。因此，使用這些模型構建的控制器可能在它們無(wú)法正確表示的特定代謝情況下工作不佳，從而由于缺乏內在代謝信息而不利。結構化模型可以提供有關(guān)動(dòng)態(tài)代謝條件和微生物生物量組成的更好信息。模型根據它們代表不同表型的詳細程度以及內部成分或細胞“結構”的表征進(jìn)一步分類(lèi)。
非分離模型將微生物培養視為同質(zhì)或基于種群的，而分離模型將細胞視為不同的實(shí)體或單個(gè)細胞，并允許將它們分類(lèi)為目標組。結構化和分離模型的外推能力優(yōu)于非結構化模型。因此，使用這些模型創(chuàng )建的控制器可描述系統對干擾的可預測響應。添加額外的細胞數據的缺點(diǎn)是參數估計和將該功能同化到控制器中變得很困難，雖然也不是不可能。因此，人們必須在應用的簡(jiǎn)單性和解決與所考慮問(wèn)題相關(guān)的特定情況所需的最低復雜性之間做出選擇。
在線(xiàn)傳感器的開(kāi)發(fā)和測量
關(guān)于不斷變化的過(guò)程動(dòng)態(tài)，行業(yè)已經(jīng)意識到需要對過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監測，其中，測量的參數在過(guò)程進(jìn)行時(shí)被即時(shí)處理。盡管隨著(zhù)智能傳感器和執行器的出現，傳感器技術(shù)有了很大的改進(jìn)，但對離線(xiàn)分析的需求并沒(méi)有完全消除。即使在運行連續或灌流培養工藝的成熟公司中，離線(xiàn)檢測也是通常稱(chēng)為過(guò)程中質(zhì)量控制 (IPQC)的必要部分。
雖然實(shí)時(shí)傳感器確實(shí)具有實(shí)時(shí)處理和分析信息的能力，但由于傳感器數據錯誤，存在發(fā)生過(guò)程偏差/事件的危險。某些傳感器具有警報功能，可在過(guò)程開(kāi)始發(fā)生任何事故之前向系統提供預警。對于行業(yè)而言，在進(jìn)行基于 CMO/CDMO 的工藝時(shí)，通常會(huì )發(fā)生這樣的情況，即對于特定工藝，執行生產(chǎn)過(guò)程的公司會(huì )控制第三方公司的系統，以確保不存在工藝可變性的可能性。例如，關(guān)閉某些傳感器的警報系統，如pH探針或流量傳感器，以確保在某些情況下，在工藝運行之前預先確定洗脫產(chǎn)物的平穩進(jìn)行而沒(méi)有任何不必要的中斷。
