生物反應器與相關(guān)生物工程探討
生物反應器是指利用酶或生物體 (如微生物、動(dòng)植物細胞)所具有的特殊功能，在體外進(jìn)行生物化學(xué)反應的裝置系統。與化學(xué)反應器不同，化學(xué)反應器從原料進(jìn)入到產(chǎn)物生成，常常需要加壓和加熱，是一個(gè)高能耗過(guò)程，而生物反應器則不同，在酶和微生物的參與下，在常溫和常壓下就可以進(jìn)行化學(xué)合成。因此生物反應器更有發(fā)展前景。
生物反應器 自從問(wèn)世后就廣泛應用于基因工程產(chǎn)品、各類(lèi)疫苗、抗菌素類(lèi)、生物食品、生物農藥、生物肥料、生物能源、環(huán)境保護、生物醫藥、生物化工、生物新材料等諸多領(lǐng)域。生物反應器在這些領(lǐng)域的應用的目的就是使產(chǎn)品的質(zhì)量最高，生產(chǎn)成本最低，生產(chǎn)過(guò)程集中而簡(jiǎn)便。
生物反應器種類(lèi)繁多，有傳統的生物反應器和廣義的生物反應器之分。從概念上說(shuō)，所有的動(dòng)物體、植物體及它們的器官和組織都可以成為廣義的生物反應器。例如現代生物學(xué)使用動(dòng)物乳腺生物反應器生產(chǎn)蛋白藥物：使用植物如蕃茄、馬鈴薯、甜菜作為反應器生產(chǎn)抗原；使用昆蟲(chóng)如家蠶作為反應器生產(chǎn)獸用疫苗。以上幾種生物反應器中某些類(lèi)型的生物反應器已進(jìn)入中試或大規模生產(chǎn)，生產(chǎn)的產(chǎn)品也有很多進(jìn)入臨床或商業(yè)化生產(chǎn)。
生物反應器的應用十分廣泛，本文主要探討用于培養細胞或細菌，并獲得相應產(chǎn)物的傳統生物反應器及相關(guān)生物工程產(chǎn)業(yè)的發(fā)展情況。
1生物反應器的功能和控制 生物反應器的主要功能是模擬生物生長(cháng)或生產(chǎn)的自然環(huán)境。在生物反應器上可能用到的模擬自然生長(cháng)環(huán)境的控制參數主要有：酸堿度、溶氧、溫度、攪拌、通氣、消泡、液位、稱(chēng)重、壓力、光密度、濁度、離子強度、粘度、葡萄糖、乳酸、氨以及其他營(yíng)養物或代謝產(chǎn)物的濃度等等。這些參數的選擇是根據被培養生物的生長(cháng)代謝需求來(lái)確定的。
在實(shí)際的實(shí)驗研究和工業(yè)生產(chǎn)中對生物反應器的過(guò)程和參數的控制有多種類(lèi)型。主要的分類(lèi)方法和類(lèi)型有：
①從生物反應器的補料及收獲來(lái)分有批次培養、流加 (半連續) 模擬的自然或體內環(huán)境；
②符合過(guò)程反應動(dòng)力學(xué)要求的化學(xué) 培養、連續培養、連續灌注培養等；
②從生物反應器的供氣方式來(lái)分有表層通氣、深層通氣、微泡通氣、無(wú)泡通氣等；
③從生物反應器的攪拌方式來(lái)分有單層槳攪拌、多層槳攪拌、底攪拌、側攪拌、項攪拌、氣升式攪拌、機械攪拌、磁力攪拌等。
對不同類(lèi)型生物反應器的控制和參數的控制是基于對培養過(guò)程及培養工藝的了解和選擇、對工藝過(guò)程上下游的準確把握及對產(chǎn)能的控制及過(guò)程質(zhì)控的執行而決定的。好的生物反應器必須滿(mǎn)足以下要求：
①生物因素，包括生物相容性，模擬的自然或體內環(huán)境；
②符合過(guò)程反應動(dòng)力學(xué)要求的化學(xué)因素；
③保證物質(zhì)快速均勻傳遞傳質(zhì)因素；
④傳熱因素，要求加入和轉移熱量，無(wú)過(guò)熱點(diǎn)，滅菌徹底；
⑤監控因素，包括在線(xiàn)過(guò)程監控，環(huán)境代謝調節；
⑥安全因素，包括防內外污染，符合生物安全的準則和條例；
⑦操作因素，包括要求便于操作和維修。
2 生物反應器與生物工程中試
生物反應器從大小來(lái)分，可以分為小型實(shí)驗室類(lèi)型、中試類(lèi)型、大型生產(chǎn)類(lèi)型。在生物反應器的使用中，中試是連接實(shí)驗室和生產(chǎn)的重要紐帶和橋梁。中試工藝的設計摸索和中試生物反應器的設計方案息息相關(guān)。中試放大實(shí)驗有以下主要內容：建細胞庫、探索工藝可行性并驗證、檢驗方法和質(zhì)控標準、制劑和成品的初步穩定性研究、制造和檢定記錄和規程草案、參比品的制備和標定、提供動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究用產(chǎn)品等。中試生物反應器的設計既需要一定的開(kāi)放靈活性，又要考慮符合 GLP、GMP及藥品監督管理部門(mén)的要求。中試生物反應器的設計的成功與否，直接關(guān)系著(zhù)大規模生產(chǎn)的可行性。
目前，生物反應器中試放大實(shí)驗還存在一些需要解決的問(wèn)題，主要的問(wèn)題有培養基優(yōu)化、細胞生長(cháng)的條件及控制、產(chǎn)物表達的條件及控制、污染的控制、產(chǎn)物有效回收、硬件及過(guò)程參數優(yōu)化、自動(dòng)化及控制系統策略、質(zhì)控體系的建立等。
3 生物反應器與生物工程的大規模工業(yè)化 生物反應器真正轉化為生產(chǎn)力是應用在生物工程的大規�，F代工業(yè)化方面，應用于規模生產(chǎn)的生物反應器可以是比例放大系統，也可以是重復放大系統；可以是單體模式，也可以是工業(yè)模塊化系統，或大規模集成化系統。 生物反應器的大規�，F代工業(yè)化需要大規模的輔助支持系統，如WFI系統、CIP系統、SIP系統、培養基儲存系統、補料系統、收獲系統等。它同時(shí)需要配備功能強大的工業(yè)控制系統，如裝備可視化操作軟件、自動(dòng)化程度集成化程度高、控制良好的系統。生物工程工業(yè)化的成功與否在于基于工藝的生物反應器系統化設計的優(yōu)劣，包括上游下游的設計和布局等。
4 生物反應器與哺乳動(dòng)物細胞培養
哺乳動(dòng)物細胞培養是現代生物制藥的重要手段，對該技術(shù)的了解和掌握非常重要，其過(guò)程就是從基因工程到細胞工程、藥物工程的過(guò)程，也就是從DNA到 RNA、蛋白質(zhì)、工程細胞株、生物反應器、純化、制劑的過(guò)程，也可以說(shuō)是從普通實(shí)驗室到 GLP實(shí)驗室，從中試生產(chǎn)到 cGMP生產(chǎn)，從實(shí)驗室的樣品到臨床試驗、商業(yè)化產(chǎn)品的過(guò)程。它是規模不斷放大的過(guò)程，是不斷摸索工藝的過(guò)程，是質(zhì)量控制不斷科學(xué)化規范化的過(guò)程。在該過(guò)程中細胞生物反應器的設計、制造及使用是整個(gè)流程的核心。
5 生物反應器發(fā)展的推動(dòng)力
一些基本因素的發(fā)展推動(dòng)著(zhù)生物反應器的發(fā)展，這些基本因素有：
①新工藝。工藝是工程的核心，而生物反應器是生物工程生產(chǎn)系統的核心，工藝的進(jìn)步必然帶動(dòng)整個(gè)系統的改變，因此必將推動(dòng)生物反應器的發(fā)展；
②新材料。新材料的使用不斷的推動(dòng)著(zhù)生物反應器的發(fā)展，主要體現在生物相容性、無(wú)菌過(guò)濾、密封性、易清洗性等方面；
③新檢測手段。新的在線(xiàn)及離線(xiàn)檢測器的不斷推出，讓生物反應器的工作狀態(tài)可以受到更精確的控制：
④新自動(dòng)化控制策略。工業(yè)自動(dòng)化系統的控制策略的發(fā)展和改進(jìn)也推動(dòng)了生物反應器控制模式的進(jìn)步；
⑤新質(zhì)控要求。新的行業(yè)規范標準的出臺及新的污染控制及質(zhì)量控制要求推動(dòng)了生物反應器的發(fā)展；
⑥新的成本要求。新的成本要求也會(huì )直接推動(dòng)著(zhù)生物反應器的改變。如近年來(lái)袋式生物反應器的推廣使用就極大的推動(dòng)了生物反應器的改變。
6 生物反應器與成功的生物工程系統
高效率的生產(chǎn)取決于生物工程系統，現代成功的生物工程系統有以下關(guān)鍵要素：
①高效工程菌 (細胞)株的構建。種子的優(yōu)良直接關(guān)系到工藝的復雜程度及產(chǎn)品的品質(zhì)和產(chǎn)量；
②培養基的優(yōu)化。培養基的優(yōu)化直接關(guān)系到是否能高效培養及產(chǎn)品純化的難易程度；
③生物反應器系統設計。符合工藝路線(xiàn)，進(jìn)行科學(xué)設計的生物反應器系統是整個(gè)生產(chǎn)系統的核心；~SIP&CIP及公用工程支持系統的有效性直接關(guān)系著(zhù)整個(gè)系統的效率和成��；
⑤實(shí)時(shí)監控及隱患排除。完善的風(fēng)險評估、分析、預防、處理體系是整個(gè)系統的安全保障；
⑥嚴格執行 cGMP是產(chǎn)品品質(zhì)及安全性的基本保障體系。
