生物反應器和發(fā)酵罐的CIP清潔除菌系統
使用生物反應器和發(fā)酵的生產(chǎn)工藝需要認真考慮如何才能符合可驗證的清潔除菌要求。其中在規劃時(shí)必須考慮到的很重要的一點(diǎn)就是如何能夠將無(wú)需拆卸的、自動(dòng)的、就地清潔除菌設備（CIP）設計到生產(chǎn)系統中。
設計具有足夠大流量和壓力的CIP系統 CIP系統所需的流量和壓力取決于生物反應器或發(fā)酵罐的噴淋裝置和管線(xiàn)尺寸所決定的。靜止噴頭是最常用的噴淋裝置；但是，為了對付較重的來(lái)料，一些旋轉撞擊噴淋裝置也會(huì )被采用。多數標準的生物反應器和發(fā)酵罐會(huì )有標準的噴淋裝置和連接管道機所需CIP的流量和壓力數據。但是，客戶(hù)訂制系統則需要試驗、計算才能確定噴淋裝置和管道尺寸。 噴淋裝置：常規噴頭所需的流量和壓力由生物反應器的周長(cháng)（以英尺為單位）乘以標準流量（3加侖/分鐘/英尺）來(lái)確定。例如，一個(gè)直徑3英尺的生物反應器將需要3英尺×π×3加侖的流速等于28加侖/分鐘。這個(gè)流量將能產(chǎn)生足夠的湍流來(lái)清潔反應器的內部。
大多數生物反應器都有兩至三個(gè)噴淋裝置，以避免清洗時(shí)有些障礙物（例如攪拌槳和折流板）所可能造成的死角或清洗液無(wú)法直接噴射到的區域。多數噴頭的正常工作壓力大約是25-30 PSI。將前面討論過(guò)清洗液流量均分到幾個(gè)噴頭之間，確保每個(gè)噴頭的噴頭壓力都能達到25-30 PSI。
如果系統用的是沖擊式噴淋裝置而不是靜態(tài)噴頭的話(huà)，清洗液的流速通常為每英尺的反應器周長(cháng)1.5加侖/分鐘，噴頭壓力則為60 PSI。使用沖擊式噴淋裝置也需要考慮到防止清洗死角的產(chǎn)生。 管道尺寸：一臺生物反應器將會(huì )有各種大小、長(cháng)短不同的氣體和配料輸送管道。CIP時(shí)，每根管道都會(huì )有需要打開(kāi)和關(guān)閉的閥門(mén)。清洗每個(gè)路徑所需要的流速通常要達到5英尺/秒的線(xiàn)流速。管道尺寸的大小將影響清洗液的流速；例如，一英寸線(xiàn)將需要10加侖的流量，而一個(gè)0.5英寸的線(xiàn)則只需要2加侖
隨著(zhù)管道中的閥門(mén)被打開(kāi)或關(guān)閉，由于流路變化，流速也會(huì )改變，管道阻力也會(huì )從管道阻力轉變成流動(dòng)限制（如液體通過(guò)安裝在管道尾部噴流器）。為了適應這些流速變化，CIP的壓力需要增加或減少，以達到系統清洗的目標流量。另一個(gè)影響清洗液壓力的因素來(lái)自生物反應器與CIP設備之間的距離；因此，計算CIP工作泵的功率時(shí)也需要將這段輸送管道的尺寸、長(cháng)度和高差所相應帶來(lái)的壓降考慮進(jìn)去。這個(gè)壓降可以通過(guò)清洗管道的水壓損失表和在生物反應器入口處所需的壓力計算出來(lái)。 在CIP清洗液被送至生物反應器后，清洗液還將必須從反應器的出口被送回CIP系統地儲液罐，無(wú)論是被用于再循環(huán)還是被排入廢水管道。在CIP系統的規劃中，清洗液的循環(huán)排放均須考慮，如清潔液環(huán)泵或噴灑器；這兩者都能夠被用于排放水和空氣，以避免因回流污染清潔液儲液罐。液環(huán)泵可以位于CIP系統上或與生物反應器相鄰，但噴灑器則需要放在CIP系統上。而無(wú)論使用哪種方法，清洗液的回流都需要按CIP系統的管道設計計算回流的壓力損失。
水電動(dòng)力、空間和設施的布局 在采用CIP系統時(shí)，首先需要考慮的就是酒生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)空間而言，是采用便攜式還是采用固定式的CIP系統。固定CIP系統可以有一個(gè)或兩個(gè)儲液罐的設計。如果運行速度更重的，具采用兩個(gè)儲液罐（一個(gè)溶液罐和一個(gè)漂洗罐）的系統將比采用一個(gè)儲液罐的系統更好。而盡管只有一個(gè)儲液罐，移動(dòng)式的CIP系統則不需要固定管線(xiàn)可以使用軟管連接。 所有的CIP系統需要一個(gè)或兩個(gè)水源。一般而言，預漂洗和化學(xué)清潔劑無(wú)需使用純水，但最后沖洗系統的水必須用純水（去離子水或注射用水）。CIP系統的水需求流量通常在每分鐘10-30加侖之間，水壓的要求一般會(huì )使25 PSI；當然，這要取決于CIP的設計要求（而一些特殊設計將不受此限制）。
CIP系統通常使用兩種加熱方式：
使用生產(chǎn)車(chē)間的蒸汽換熱系統。如果生產(chǎn)車(chē)間只有常溫水可用或如果有需要加熱的面積很大，一般會(huì )使用生產(chǎn)車(chē)間的蒸汽并通過(guò)無(wú)菌熱交換器間接加熱。
電子加熱設備。如果生產(chǎn)車(chē)間可提供60℃或更高溫度的水源，電加熱設備可以有效地提高和保持熱量。電加熱設備通常為便攜式CIP系統所采用，這樣可以避免連接蒸汽管道的麻煩。
無(wú)論采用哪種設計，操作CIP系統需要使用3相電源（208/230/460 伏）及一個(gè)30 -100安培的接線(xiàn)盤(pán)；當然，接線(xiàn)盤(pán)的容量取決于系統的加熱方法和循環(huán)泵的功率。
由于CIP系統常常使用氣動(dòng)閥門(mén)和氣動(dòng)化工泵等裝置，所以生產(chǎn)車(chē)間需要提供壓縮空氣。壓縮空氣應能提供在100 PSI的氣壓下每分鐘20立方英尺（CFM）得空氣流量。
CIP系統也必須配備適當實(shí)用的廢水排放系統，該廢水排放系統要能滿(mǎn)足等于CIP最高的循環(huán)流速（某些專(zhuān)門(mén)設計也許不受此限制） 和pH0-14及80℃高溫的廢液排放要求。采用散熱方法的PVC管道設計通�？捎糜诓怀^(guò)60℃最高溫度的扉頁(yè)排放。CIP系統的廢水排放系統必須是一個(gè)封閉而不是一個(gè)開(kāi)放的的排水系統；這需要在CIP系統設計時(shí)就認真考慮，以確保廢液可以在有管道壓力的情況下排放。固定的CIP系統只需要這些水電氣在固定位置提供，但移動(dòng)式的CIP系統則要求在每個(gè)工作位置上都有水電氣供應。
固定式和移動(dòng)式的CIP 系統都可以被放置在普通車(chē)間而非潔凈車(chē)間；但是，如果將CIP系統放在普通車(chē)間，那么CIP系統儲液罐就需要安裝配置除菌級空氣濾器（0.2微米），以避免儲液罐被普通車(chē)間的空氣污染。 無(wú)論是固定式還是便攜式CIP系統，在妻空間設計時(shí)都要留足間隙，以滿(mǎn)足維護和地方法規的要求。特別還應考慮到長(cháng)期維護時(shí)要求，例如管道密封材料和水泵密封圈的置換，以及熱交換器、電氣元件，所有閥門(mén)和儀器設備的定期維修時(shí)的空間需求。
在設計CIP系統地時(shí)候，車(chē)間等級和分類(lèi)也需認真考慮。如果CIP系統被設計在清洗區，系統的電氣控制應該被設計在NEMA 4X之處。放在危險的地點(diǎn)（如I類(lèi)，DIV 1等）則需要專(zhuān)門(mén)的電器元組件和清洗排水系統以滿(mǎn)足特定的安全要求。 最后，大多數生物反應器的控制系統都會(huì )要求與CIP系統相連，以顯示攪拌器的操作狀態(tài)，報警信號和清洗是否已經(jīng)完成的狀態(tài)。這些自動(dòng)化控制可以通過(guò)標準低壓信號或通過(guò)網(wǎng)連連接完成。無(wú)論采用哪種方法，重要的是要及早確定這些工藝控制要求，以確保它們被正確理解和實(shí)施。
工藝優(yōu)化 工藝優(yōu)化將減少生產(chǎn)時(shí)間和水電氣的消耗從而提高生產(chǎn)效率。在清潔滅菌的工藝優(yōu)化中，整個(gè)系統的清洗除菌過(guò)程的工藝參數來(lái)源于小試；小試將提供基本工藝參數TACT（time-時(shí)間，action-動(dòng)作，chemical-化學(xué)試劑，temperature-溫度）；但這些參數還可以在現場(chǎng)的調試過(guò)程進(jìn)一步優(yōu)化。 在現場(chǎng)調試過(guò)程中，安裝調試團隊應該測試系統清洗滅菌工藝程序，以確定最佳的時(shí)間（T）、化學(xué)試劑的濃度（C）、和操作的溫度（T）；如前面所述，但不應改變原工藝設計所決定的流速和壓力。例如，原工藝設計中旨在去除沉淀物預漂洗時(shí)長(cháng)是5分鐘；但在實(shí)際操作時(shí)，循環(huán)液在兩分鐘后就變得清晰，則預漂洗步驟時(shí)長(cháng)就可減至兩分鐘，并重新測試、予以確認。與此相同的測試方法還可以擴展到清洗滅菌步驟，以調整操作溫度、清潔劑的使用和循環(huán)時(shí)間的增減。 CIP循環(huán)液和氣體排空步驟時(shí)間也需進(jìn)行檢驗，以確保它們的有效性。 如果幾個(gè)不同的產(chǎn)品使用同一生產(chǎn)設備（譯者注，在大多數生物制藥的生產(chǎn)線(xiàn)中，這是交叉污染的根源，也難于通過(guò)FDA的驗證），系統優(yōu)化的目的就是減少每次生產(chǎn)設備清潔滅菌的時(shí)間至最短。因此，使用一個(gè)通用程序并不理想；如果采用最難清潔的產(chǎn)品的清潔滅菌程序，這將不必要地延長(cháng)每個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)周期，浪費化學(xué)試劑和水電氣的消耗。對于生產(chǎn)多個(gè)產(chǎn)品工藝系統的清洗滅菌的優(yōu)化一般會(huì )使設置了幾個(gè)不同的CIP 工藝（例如長(cháng)，中，短CIP 周期）以提高生產(chǎn)效率。
CIP工藝優(yōu)化應在項目驗證之前完成，在工藝驗證之后更改CIP設備和流程的代價(jià)不僅昂貴而且通常很難完成。
